2025年8月29日，由上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所Svetoslav Chakarov團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Septal LYVE1⁺ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential 的論文。該團隊研究發(fā)現(xiàn)了一類稀有的巨噬細胞亞群——CD209b⁺LYVE1⁺隔膜巨噬細胞（sATMs），它們特異性定位于白色脂肪組織（WAT）的小葉隔膜內(nèi)（Septal）——這是一個富含膠原蛋白與透明質酸的微環(huán)境，同時也是具有多向分化潛能的CD26⁺脂肪干細胞（adipocyte stem cells：ASCs）的聚集區(qū)域。這類巨噬細胞主要源于胚胎發(fā)育階段，并能長期維持其生態(tài)位特性。白色脂肪組織（WAT）的隔膜（septum）里，LYVE1?/CD209b?/TIM4?的駐留型巨噬細胞（sATMs）通過TGFβ1近程信號指揮CD26?脂肪干細胞（ASCs）分化走向白脂；清除該亞群或沉默其 TGFβ1，可促進米色化、提高能量消耗、抵抗肥胖。此外，類似的細胞群體在人體脂肪組織中也被鑒定出來。

脂肪組織（AT）是一個動態(tài)的器官，由儲存脂質的脂肪細胞、脂肪細胞干細胞（ASCs）和駐留免疫細胞組成。巨噬細胞是AT中豐富的免疫細胞之一，根據(jù)生理環(huán)境的不同，可以維持組織功能或引發(fā)炎癥。之前的研究已經(jīng)描述了肥胖中的炎癥巨噬細胞，但在穩(wěn)態(tài)下，駐留巨噬細胞的身份和作用，以及它們與基質細胞群體的相互作用尚不清楚。最近的證據(jù)表明，巨噬細胞的專業(yè)化可能不僅限于組織級的生態(tài)位，還延伸到更精細的“亞組織"區(qū)室。這種定位是否會影響AT巨噬細胞的身份和功能仍未解決。

在白色脂肪組織（WAT）中，該研究團隊確定了三種巨噬細胞群體，它們具有不同的定位、周轉和表型。通過整合轉錄組、蛋白質組和空間圖譜分析，作者根據(jù)解剖位置鑒定了三種不同的脂肪組織巨噬細胞（ATM）亞群：實質巨噬細胞（pATMs）、被膜巨噬細胞（cATMs）和間隔巨噬細胞（sATMs）。其中，sATMs以表達CD209b和LYVE1為特征，特異性地定位于分隔脂肪小葉的膠原和透明質酸豐富的間隔結構中。被膜區(qū)(cATMs)集中在組織最外層的包膜中，高表達LYVE1但是不表達CD209b；實質區(qū)(pATMs)分散在脂肪細胞之間，低表達LYVE1和CD209b，可能對應于MHCII-hi ATM。與單核來源的pATMs相比，sATMs具有胚胎起源、長期存留和低更新率的特點。

脂肪組織巨噬細胞亞群分型和解剖結構定位

研究團隊還分析了在高脂飲食(HFD)誘導的肥胖過程中這些ATM的動態(tài)變化。結果發(fā)現(xiàn)了pATMs逐漸增加，而sATMs和cATMs在絕對數(shù)量和相對比例上均下降。高脂飲食6個月后，pATMs成為eWAT中的主要巨噬細胞群體。相比sATMs，cATMs和pATMs的更新變化主要來自于循環(huán)單核細胞。通過構建 Cd209b-DTR 小鼠模型，選擇性清除特異去除 sATMs，直接證明sATMs 的核心生理功能，是研究因果關系的關鍵證據(jù)。利用 Cd209b-DTR 小鼠模型刪除 sATMs 后，發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)：① 產(chǎn)熱增強、白色脂肪組織褐變；② 高脂飲食下抵抗肥胖，改善葡萄糖耐受和胰島素敏感性；③ 減少肝脂肪變性；④脂肪干細胞向白色脂肪分化受阻。這是在體內(nèi)證實sATMs 是抑制產(chǎn)熱、促進白色脂肪生成的關鍵調(diào)控因子，為靶向sATMs提供了直接的功能證據(jù)，是連接細胞定位與生理功能的橋梁。

在 Lyve1^CreERT2；Tgfb1^flox 與 Timd4^Cre；Tgfb1^flox 兩模型中，特異敲除巨噬細胞 Tgfb1。驗證TGFβ1 通路的分子機制。TGFβ1 缺失后，小鼠表型與sATM depletion 一致（抗肥胖、改善代謝、產(chǎn)熱增強）；ASCs1?2??向白色脂肪分化能力下降，向米色脂肪分化能力強；體外實驗證實TGFβ1直接抑制ASCs的褐變潛能，下調(diào)adipogenesis 相關基因（如 Pparg、Fabp4）。該研究明確了sATM 分泌的TGFβ1是調(diào)控ASCs命運的關鍵信號分子，補充細胞互作到分子機制 的缺口，為 “靶向sATM-TGFβ1-ASC 軸" 的治療策略提供了直接靶點證據(jù)。

介紹：

脂肪組織（AT）是一個動態(tài)的器官，由儲存脂質的脂肪細胞、脂肪細胞干細胞（ASCs）和駐留免疫細胞組成。巨噬細胞是AT中豐富的免疫細胞之一，根據(jù)生理環(huán)境的不同，可以維持組織功能或引發(fā)炎癥。之前的研究已經(jīng)描述了肥胖中的炎癥巨噬細胞，但在穩(wěn)態(tài)下，駐留巨噬細胞的身份和作用，以及它們與基質細胞群體的相互作用尚不清楚。最近的證據(jù)表明，巨噬細胞的專業(yè)化可能不僅限于組織級的生態(tài)位，還延伸到更精細的“亞組織"區(qū)室。這種定位是否會影響AT巨噬細胞的身份和功能仍未解決。

原理：

我們假設AT內(nèi)的亞組織巨噬細胞小環(huán)境作為ASC命運規(guī)定的指導中心。通過在小鼠和人類中進行空間、轉錄組和功能分析，我們調(diào)查了特定的巨噬細胞亞群是否定位于特定的AT區(qū)室，與祖細胞相互作用，并調(diào)節(jié)脂肪生成。

結果：

我們根據(jù)亞組織位置和分子特征定義了三種不同的脂肪組織巨噬細胞（ATM）群體：實質性（pATMs）、囊性（cATMs）和隔膜性（sATMs）。sATMs以CD209b和LYVE1（CD209b LYVE1）表達為特征，主要集中在小葉內(nèi)隔膜，這是一種在脂肪細胞小葉中穿行的富含膠原蛋白和透明質酸的致密結構，靠近早期CD26表達的幼稚脂肪前體細胞（ASCsCD26）。這些sATMs主要來源于胚胎，壽命長，并且與單核細胞來源的、與炎癥相關的ATMs不同。面對高脂飲食（HFD）挑戰(zhàn)，sATMs保持了空間限制并抵抗了單核細胞替代，而pATMs數(shù)量通過局部增殖和單核細胞涌入而增加。采用Cd209b驅動的DTR模型選擇性去除sATMs增強了產(chǎn)熱作用、白色脂肪組織的棕色化、增加了氧氣消耗，并在不依賴于食物攝入的情況下保護免受HFD誘導的肥胖。這些小鼠還表現(xiàn)出改善的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，以及減少的肝脂肪變性。

對AT基質部分進行單細胞和群體RNA測序鑒定出ASCsCD26是高增殖的早期前體，位于隔膜中。在sATM去除后，ASCCD26的頻率下降，其轉錄特征轉向產(chǎn)熱、棕色/棕褐色命運。配體-受體相互作用建模確定TGFβ1是sATMs來源的信號，通過TGFβR1/2作用于ASCs。在體內(nèi)特定去除LYVE1或TIM4巨噬細胞中的Tgfb1復現(xiàn)了sATM去除的表型。在體外，從TGFβ1缺乏小鼠中提取的ASCsCD26顯示白色脂肪生成分化受損，熱能轉換能力更強。

我們在肥胖患者中識別出一群保守的CD206 LYVE1人類隔膜ATMs（hsATMs），它們表達高水平的TGFB1，并位于CD26 CD55早期人類ASCs（hASCsCD26）附近。多重成像確認hsATMs與hASCsCD26在人體白色脂肪組織的隔膜區(qū)內(nèi)密切接近。

結論：

亞組組織定位可能是巨噬細胞功能的一個關鍵決定因素，并將脂肪隔膜定位為一個離散的免疫代謝小環(huán)境， 對組織重塑至關重要。我們的研究結果定義了一個空間上有限的小環(huán)境，其中包含駐留的巨噬細胞和干細胞，位于白色脂肪組織的隔膜內(nèi)，調(diào)控脂肪組織的可塑性和能量平衡。隔膜中的巨噬細胞提供了局部的TGFβ1信號，這些信號引導早期脂肪細胞前體向白色脂肪細胞分化，同時限制其產(chǎn)熱潛力。該sATM小環(huán)境的耗竭或功能失活使ASC命運轉向米色脂肪發(fā)生，增強能量消耗，并在肥胖中提供系統(tǒng)性的代謝益處。這個隔膜駐留巨噬細胞與脂肪細胞前體之間的調(diào)節(jié)軸增進了對代謝組織中免疫-基質交互作用的理解。靶向sATM–TGFβ1–ASC軸可能提供治療策略，以增強白色脂肪組織的米色化，并抵消肥胖和胰島素抵抗，而不會引發(fā)炎癥。

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原始文獻：

Xiaotong Yu et al., Septal LYVE1⁺ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential. Science389,eadg1128(2025). DOI:10.1126/science.adg1128